太赫兹自由电子激光装置在FLASH光子放疗联合肿瘤免疫治疗领域取得重要进展

近年来，肿瘤放疗联合免疫治疗在临床取得了巨大成功，对于已经发生寡转移（转移灶小于等于3个）的晚期恶性肿瘤，基于抗PD-1/PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂的免疫治疗联合放疗可大幅提高肿瘤转移灶的清除效率，从而显著延长患者的生存期。然而，抗肿瘤免疫反应的激活也加剧了放疗引起的正常组织辐射损伤与毒副反应，轻者影响患者生活质量，重者威胁患者生命，从而限制了放疗联合免疫治疗的普及。

苏州大学苏州医学院放射医学与防护学院张昊文副教授研究团队联合中国工程物理研究院应用电子学研究所吴岱研究员团队，基于太赫兹自由电子激光装置（CTFEL装置），开展了FLASH光子放疗联合肿瘤免疫治疗的体内外研究，相关成果以“FLASH X-ray spares intestinal crypts from pyroptosis initiated by cGAS-STING activation upon radioimmunotherapy”为题，发表于PNAS杂志。苏州大学石小林博士与中物院十所特聘研究员羊奕伟博士、王建新博士为共同第一作者。课题获得国家自然科学基金支持（82173455、12235004）。

FLASH照射是一种剂量率远超常规的剂量递送模式，平均剂量率大于40 Gy/s。因其较常规剂量率照射大幅减轻正常组织的辐射损伤（而不降低肿瘤疗效）的特性，近年来引起了临床肿瘤放疗、放射医学以及医学物理学界的广泛关注。该团队开创性地将FLASH光子放疗技术与肿瘤免疫治疗相联合，以克服放疗联合免疫治疗的胃肠道副反应。研究发现，相较于常规剂量率X射线，平均剂量率为110-120 Gy/s的FLASH光子照射显著缓解了免疫检查点PD-L1敲除小鼠的肠道损伤，显著提高了小鼠的生存率。其分子机制与FLASH照射异于常规剂量率照射的DNA损伤模式密切相关：尽管相同剂量的FLASH光子照射与常规剂量率X射线造成的基因组DNA损伤基本相同，但FLASH照射诱导的胞浆DNA片段数量显著低于常规剂量率照射，由此导致了更低的cGAS-STING（胞浆DNA感受器系统）激活与T淋巴细胞介导的炎性毒副反应。

基于上述结果，该团队提出了全新的“DNA完整性”假说，以解释FLASH效应。该假说认为瞬时照射期间DNA分子的相对完整性是FLASH照射引起正常组织损伤低于常规剂量率照射的重要生物学基础。与经典的“氧消耗”假说侧重于强调瞬时剂量率不同，“DNA 完整性”假说更为强调剂量沉积的时间与平均剂量率。基于该理论，有助于以全新的视角更全面地阐释FLASH效应，并促进FLASH照射向临床的转化与应用。

FLASH光子照射与“DNA完整性”假说

张昊文副教授与石小林博士在CTFEL装置开展小鼠FLASH照射实验

张昊文副教授、石小林博士与实验团队合影

文章链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2208506119

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